data de início: 28 de abril de 2021
conclusão estimada: 21 de Setembro de 2026
Ultima atualização: 19 de maio de 2023
fase de desenvolvimento:
Fase 1
tamanho / inscrição: 25
descrição do estudo: OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
Teste a segurança e a viabilidade do tratamento medicamentoso à base de isatuximabe.
Avalie a eficácia preliminar de uma abordagem lenta em pacientes com amiloide AL de alto risco.
TRATAMENTO DO ESTUDO
Cada paciente começa recebendo uma intensidade crescente de tratamento para Amiloidose AL até a tolerância máxima e, em seguida, isatuximabe de manutenção por um período específico.
Todos os pacientes receberão isatuximabe (semanalmente x 4 e depois a cada duas semanas) mais dexametasona 4 mg PO / IV por dia, semanalmente. Se tolerar Isatuximab / Dex4 (primeiro momento para escalar C1D15), adicione Velcade a 1 mg / m2 SQ semanalmente. Se tolerar Isa / Vel1.0 / Dex4 (primeiro momento para escalar C2D1), aumente a dexametasona para 12 mg semanalmente. Se tolerar Isa / Velcade1.0 / Dex12 (primeiro momento para escalar C3D1), aumente o Velcade para 1.3 mg / m2 SQ. Se tolerar Isa / Velcade1.3 / Dex12 (primeiro momento para intensificar C4D1), adicione ciclofosfamida 300 mg IV semanalmente. Se tolerar Isa / Velcade1.3 / Cy300 / Dex12 (primeiro momento para aumentar C5D1), aumente a ciclofosfamida para 400 mg IV semanalmente. Se tolerar Isa / Velcade1.3 / Cy400 / Dex12 (primeiro momento para intensificar C6D1), aumente a ciclofosfamida para 500 mg IV semanalmente.
Tolerância determinada pelo paciente não atingir um escalonamento limitando a toxicidade E a aprovação do paciente para escalonar a dose.
Os pacientes então recebem dexametasona e isatuximabe como tratamento de manutenção duas vezes por mês durante 12 meses na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
desfechos primários:
- Proporção livre de eventos
Um evento é definido como a saída do estudo devido a toxicidade, morte ou progressão da doença. Os eventos incluem fora do estudo devido a toxicidade, morte ou progressão. A taxa será calculada com um intervalo de confiança exato de 95% usando a população avaliável de eficácia.
- Aos 3 meses
resultados secundários:
- Proporção de resposta hematológica completa
Até meses 19
critério de inclusão:
• Idades elegíveis: 18+
• Sexos elegíveis: todos
Critério de inclusão:
Diagnóstico histopatológico de amiloidose com base na detecção por imunohistoquímica (IHC) e microscopia de luz polarizada de material birrefringente verde em espécimes de tecido corados com vermelho do Congo em um órgão diferente da medula óssea, aparência característica de microscopia eletrônica ou espectrometria de massa. Especificamente para indivíduos do sexo masculino com 70 anos de idade ou mais que têm envolvimento cardíaco apenas e indivíduos de ascendência africana, a tipagem por espectrometria de massa de amiloide AL em uma biópsia de tecido é recomendada para descartar outros tipos de amiloidose, como amiloidose relacionada à idade ou amiloidose hereditária ( Mutação ATTR)
Deve ter evidência de amiloidose AL de alto risco definida como um dos seguintes a qualquer momento dentro dos 6 meses anteriores ao consentimento:
Indicadores de doença grave baseados em biomarcadores: NT-proBNP> 8500 ng / L OU hs-cTnT> = 50 ng / L
BUMC 2019 estágio 3b exigindo TnI> 0.1 ng / mL e BNP> 700 pg / mL
Mayo 2012 estágio 4 que inclui cada um dos seguintes a) cTnT> = 0.025 ng / mL ou hs-cTnT> = 40 ng / mL; b) NT-proBNP> = 1800 pg / mL; e c) dFLC> = 180 mg / L
Hipotensão significativa relacionada à amiloide AL (pressão arterial sistólica [PAS] <100 mm Hg ou hipotensão ortostática sintomática definida como uma diminuição na pressão arterial sistólica após a elevação de> 20 mm Hg, apesar do manejo médico [fludrocortisona, midodrina, etc] na ausência de volume esgotamento)
Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)> = 1000 / uL
Contagem de plaquetas> = 50,000 e transfusão de plaquetas independente por 1 semana antes da triagem
Depuração de creatinina estimada> = 20 mL / min / 1.73 m ^ 2, conforme definido pela equação de colaboração de epidemiologia da doença renal crônica (CKD-EPI)
Bilirrubina total <1.5 x limite superior institucional do normal (IULN), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, em cujo caso bilirrubina total = <2 x IULN
Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <3 x IULN
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo> = 30%
Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo com uma sensibilidade de pelo menos 25 mIU / mL dentro de 10 a 14 dias antes e novamente dentro de 24 horas do início da medicação do estudo. Os efeitos da terapia de protocolo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, FCBP e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses após a conclusão da terapia do protocolo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante o mesmo período em que devem concordar em usar anticoncepcionais. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro participam deste estudo, ela deve informar o médico assistente imediatamente. Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruações em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores
Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
Pacientes com uma doença maligna anterior ou concomitante, cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação são elegíveis para este ensaio
critério de exclusão: Critérios:
> 1 linha de terapia anterior
Refratário a qualquer inibidor de proteassoma
Exposição prévia ao anticorpo CD38
Exclusões cardíacas:
Indivíduos com histórico de taquicardia ventricular sustentada EXCETO em pacientes com marca-passo / cardioversor desfibrilador implantável (CDI)
Intervalo QT de linha de base corrigido pelo algoritmo de correção de frequência institucional (por exemplo, intervalo QT corrigido pela fórmula de Bazett [QTc] B ou intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia [QTcF])> 500 mseg EXCETO em pacientes com marca-passo
Neuropatia sensorial periférica de grau 2 ou superior
Recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do medicamento experimental, o que for mais longo
Hipersensibilidade ou história de intolerância a esteróides, manitol, amido pré-gelatinizado, estearil fumarato de sódio, histidina (como base e sal cloridrato), cloridrato de arginina, poloxamer 188, sacarose ou qualquer um dos outros componentes da terapia em estudo que não são passíveis de pré-medicação com esteróides e bloqueadores de H2 ou proibiriam tratamento adicional com esses agentes
Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo EXCETO se o paciente atender a todos os seguintes casos: CD4> 350 células / mm3, carga viral indetectável, mantida em regime terapêutico moderno utilizando agentes que não interagem com CYP (por exemplo, excluindo ritonavir) e sem síndrome da imunodeficiência adquirida não tratada definindo infecções oportunistas
Soropositivos para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]) EXCETO indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos que são positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [antiHBc] e / ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [antiHBs]) devem ser rastreados com real medição da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real dos níveis de ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus da hepatite B (HBV). Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. Indivíduos com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra HBV (positividade para antiHBs como o único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação contra HBV anterior, não precisam ser testados para DNA de HBV por PCR
Soropositivo para hepatite C EXCETO no contexto de uma resposta virológica sustentada [RVS], definida como sem viremia por pelo menos 12 semanas após a conclusão da terapia antiviral
Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e síndrome de alterações cutâneas (POEMS), amiloidose de tipo selvagem ou mutada (ATTR) e macroglobulinemia de Waldenstrom
Alergias conhecidas, hipersensibilidade ou intolerância a anticorpos monoclonais, hialuronidase, proteínas humanas ou seus excipientes (consulte o folheto investigacional [IB]) ou sensibilidade conhecida a produtos derivados de mamíferos
Pacientes que tiveram qualquer tratamento dirigido a células plasmáticas, radioterapia, plasmaférese ou cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 1 semana antes do ciclo 1 dia 1 do estudo. Os pacientes podem estar recebendo terapia concomitante com corticosteroides em baixas doses (por exemplo, prednisona até, mas não mais do que 10 mg por via oral diariamente ou seu equivalente) para controle de sintomas e condições comórbidas
Condição médica ou doença concomitante (por exemplo, infecção ativa que requer tratamento com um antibiótico parenteral, tuberculose ativa, etc.) que exporia risco excessivo ao paciente ou pode interferir na adesão ou interpretação dos resultados do estudo
Conhecido ou suspeito de não ser capaz de cumprir o protocolo do estudo (por exemplo, alcoolismo, dependência de drogas ou transtorno psicológico) ou o sujeito tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do sujeito (por exemplo, comprometer seu bem-estar) ou que poderia prevenir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo
Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a terapia de protocolo tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como há um risco desconhecido, mas potencial de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento protocolar da mãe, a amamentação deve ser interrompida. Mulheres que planejam engravidar 1 ano após a interrupção da ciclofosfamida ou 3 meses após a interrupção do isatuximabe