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O Papel do Domínio Gelsolin 3 na Amiloidose Familiar (Tipo Finlandês)

informação chave

fonte: Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América

ano: 2019

autores: [ PubMed ] [ Cross Ref ] Zorgati H, Larsson M, Ren W, Sim IL, Gettemans J, Grimes JM, Lee W, Robinson RC

resumo / resumo:

Na doença amiloidose familiar, tipo finlandês (FAF), também conhecido como amiloidose AGel (AGel), o mecanismo pelo qual as mutações pontuais na proteína gelsolina de corte de actina regulada por cálcio e gelsolina levam à clivagem da furina não é compreendida na proteína intacta. Aqui, fornecemos uma caracterização estrutural e bioquímica das variantes do FAF. As estruturas de cristalografia de raios X das gelsolinas mutantes da FAF demonstram que as mutações não perturbam significativamente as conformações sem gálcio da gelsolina. 
 

Os estudos de espalhamento de raios X de ângulo pequeno (SAXS) indicam que os mutantes no local de ligação ao cálcio do FAF são mais lentos para ativar, enquanto o G167R é tão eficiente quanto o tipo selvagem. Estudos de regulação de actina das gelsolinas no pH da clivagem da furina (6.5) mostram que as gelsolinas mutantes são funcionais, sugerindo que elas também adotam conformações ativas relativamente normais.

A deleção dos domínios da gelsolina leva à sensibilização à clivagem da furina, e a ligação a nanocorpos protege contra a clivagem da furina. Esses dados indicam instabilidade no segundo domínio da gelsolina (G2), uma vez que a perda ou ganho de interações estabilizadoras de G2 afeta a eficiência da clivagem pela furina. Para demonstrar esse princípio, projetamos mutações não FAF no G3 que interrompem a interface G2-G3 na estrutura ativada por cálcio. Esses mutantes levaram ao aumento da clivagem da furina.

Realizamos simulações de dinâmica molecular (MD) nos fragmentos de gelsolina FAF e não-FAF mutantes G2-G3. Todos os mutantes mostraram um aumento na distância entre o centro de massa dos 2 domínios (G2 e G3). Como o G3 cobre o local de clivagem da furina no G2 na gelsolina ativada por cálcio, isso sugere que a desestabilização dessa interface é um passo crítico na clivagem.

organização: Instituto de Biologia Molecular e Celular, Agência de Ciência, Tecnologia e Pesquisa, Cingapura; Universidade Nacional de Cingapura, Cingapura; Universidade de Nanjing, China; Instituto de Bioinformática, Agência de Ciência, Tecnologia e Pesquisa (A * STAR), Cingapura; Universidade de Ghent, Bélgica; Universidade de Oxford, Reino Unido; Diamond Light Source Ltd, Reino Unido; Instituto de Ciência e Tecnologia Vidyasirimedhi, Tailândia; Universidade de Okayama, Japão

DOI: 10.1073 / pnas.1902189116

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