Literatura científica e textos de educação ao paciente
O Papel do Domínio Gelsolin 3 na Amiloidose Familiar (Tipo Finlandês)
fonte: Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América
ano: 2019
autores: [ PubMed ] [ Cross Ref ] Zorgati H, Larsson M, Ren W, Sim IL, Gettemans J, Grimes JM, Lee W, Robinson RC
resumo / resumo:Os estudos de espalhamento de raios X de ângulo pequeno (SAXS) indicam que os mutantes no local de ligação ao cálcio do FAF são mais lentos para ativar, enquanto o G167R é tão eficiente quanto o tipo selvagem. Estudos de regulação de actina das gelsolinas no pH da clivagem da furina (6.5) mostram que as gelsolinas mutantes são funcionais, sugerindo que elas também adotam conformações ativas relativamente normais.
A deleção dos domínios da gelsolina leva à sensibilização à clivagem da furina, e a ligação a nanocorpos protege contra a clivagem da furina. Esses dados indicam instabilidade no segundo domínio da gelsolina (G2), uma vez que a perda ou ganho de interações estabilizadoras de G2 afeta a eficiência da clivagem pela furina. Para demonstrar esse princípio, projetamos mutações não FAF no G3 que interrompem a interface G2-G3 na estrutura ativada por cálcio. Esses mutantes levaram ao aumento da clivagem da furina.
Realizamos simulações de dinâmica molecular (MD) nos fragmentos de gelsolina FAF e não-FAF mutantes G2-G3. Todos os mutantes mostraram um aumento na distância entre o centro de massa dos 2 domínios (G2 e G3). Como o G3 cobre o local de clivagem da furina no G2 na gelsolina ativada por cálcio, isso sugere que a desestabilização dessa interface é um passo crítico na clivagem.
DOI: 10.1073 / pnas.1902189116
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