fonte: O New England Journal of Medicine

ano: 2018

autores: Os pacientes foram submetidos a um procedimento cirúrgico com o objetivo de avaliar o grau de comprometimento da função pulmonar e o grau de comprometimento da função pulmonar. Os dados foram analisados ​​por meio de entrevistas semiestruturadas e entrevistas semi-estruturadas, com o objetivo de avaliar o desempenho dos participantes, bem como os resultados obtidos. Ackermann EJ, Gertz MA, Coelho T

resumo / resumo:

Fundo:

A transtirretina amiloidose hereditária é causada por variantes patogênicas de nucleotídeo único no gene que codifica a transtirretina (TTR), que induzem o dobramento incorreto da transtirretina e a deposição sistêmica de amiloide. O acúmulo progressivo de amilóide leva à disfunção de múltiplos órgãos e à morte. Inotersen, um oligonucleotídeo antisense modificado com 2'-O-metoxietil, inibe a produção hepática de transtirretina.

Métodos:

Realizamos um estudo internacional, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 15 meses, de fase 3 de inotersen em adultos com estágio 1 (paciente ambulatorial) ou estágio 2 (paciente ambulatorial com assistência) amiloidose hereditária de transtirretina com polineuropatia. Os pacientes foram divididos aleatoriamente, na proporção de 2: 1, para receber injeções subcutâneas semanais de inotersen (300 mg) ou placebo. Os desfechos primários foram a alteração no escore de comprometimento da neuropatia modificado + 7 (mNIS + 7; variação de -22.3 a 346.3, com escores mais altos indicando pior função; alteração clinicamente significativa mínima, 2 pontos) e a alteração no escore no questionário de qualidade de vida-Norfolk diabético (QOL-DN) relatado pelo paciente (intervalo de -4 a 136, com pontuações mais altas indicando pior qualidade de vida). Uma diminuição na pontuação indicou melhora.

Resultados:

Um total de 172 pacientes (112 no grupo inotersen e 60 no grupo placebo) receberam pelo menos uma dose de um regime de ensaio e 139 (81%) completaram o período de intervenção. Ambas as avaliações de eficácia primária favoreceram o inotersen: a diferença na alteração média dos quadrados mínimos desde o início até a semana 66 entre os dois grupos (inotersen menos placebo) foi de -19.7 pontos (intervalo de confiança de 95% [IC], -26.4 a -13.0; P <0.001) para o mNIS + 7 e -11.7 pontos (IC 95%, -18.3 a -5.1; P <0.001) para o escore Norfolk QOL-DN. Essas melhorias foram independentes do estágio da doença, tipo de mutação ou presença de cardiomiopatia. Houve cinco mortes no grupo inotersen e nenhuma no grupo placebo. Os eventos adversos graves mais frequentes no grupo inotersen foram glomerulonefrite (em 3 pacientes [3%]) e trombocitopenia (em 3 pacientes [3%]), com uma morte associada a um dos casos de trombocitopenia de grau 4. Posteriormente, todos os pacientes receberam monitoramento aprimorado.

Conclusões:

Inotersen melhorou o curso da doença neurológica e a qualidade de vida em pacientes com transtirretina amiloidose hereditária. Trombocitopenia e glomerulonefrite foram gerenciadas com monitoramento aprimorado.

organização: Indiana University School of Medicine, USA; Federal University of Rio de Janeiro, USA; Harvard Medical School, USA; Johns Hopkins University, USA; Mayo Clinic, USA; University of California, USA; Université Paris Est, France; Institute for Neurologic Research Raúl Carrea, Argentina; University of Pavia, Italy; Hospital AACD (Associação de Assistência à Criança Deficiente), Brazil; Columbia University Medical Center and Mount Sinai Medical Center, USA; University College London-National Amyloidosis Centre, UK; University of Pennsylvania Health System, USA; Centre Hospitaliere Universitaire Bicêtre, AP-HP, France; Oregon Health and Science University, USA; Centro Hospitalar Lisboa Norte-Hospital de Santa Maria, Portugal; Centro Hospitalar do Porto, Portugal; Universitätsklinikum Münster, Germany; Universitat de Barcelona, Spain; Hospital Universitari Vall d'Hebron, Spain; Auckland City Hospital, New Zealand; Ionis Pharmaceuticals, USA

DOI: 10.1056 / NEJMoa1716793

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