fonte: Nature Reviews Cardiologia

ano: 2022

autores: Alberto Aimo, Vincenzo Castiglione, Claudio Rapezzi, Maria Franzini, Giorgia Panichella, Giuseppe Vergaro, Julian Gillmore, Marianna Fontana, Claudio Passino, Michele Emdin

A transtirretina (TTR) é uma proteína tetramérica sintetizada principalmente pelo fígado e secretada no plasma. As moléculas de TTR podem dobrar e formar fibrilas amilóides no coração e nos nervos periféricos, seja como resultado de variantes genéticas em TTR ou como um fenômeno relacionado ao envelhecimento, que pode levar à amiloidose TTR amilóide (ATTR). Algumas das estratégias propostas para tratar a amiloidose ATTR incluem o bloqueio da síntese de TTR no fígado, a estabilização dos tetrâmeros de TTR ou a interrupção das fibrilas de TTR. As tecnologias de RNA de pequena interferência (siRNA) ou oligonucleotídeo antisense (ASO) demonstraram ser altamente eficazes para o bloqueio da expressão de TTR no fígado em humanos.

O siRNA patisiran e o ASO inotersen foram aprovados para o tratamento de pacientes com polineuropatia variante ATTR, independentemente da presença e gravidade da cardiomiopatia ATTR. Dados preliminares mostram que a terapia com patisiran melhora o fenótipo cardíaco em vez de apenas induzir a estabilização da doença em pacientes com polineuropatia variante ATTR e cardiomiopatia ATTR concomitante, e esta droga está sendo avaliada em um ensaio clínico de fase III em pacientes com cardiomiopatia ATTR. Além disso, ensaios clínicos de fase III em andamento avaliarão outro siRNA, vutrisiran, e uma nova formulação de ASO, eplontersen, em pacientes com polineuropatia variante de ATTR ou cardiomiopatia de ATTR. Nesta revisão, discutimos essas abordagens para o silenciamento de TTR no tratamento da amiloidose ATTR, bem como a mais recente estratégia de edição do genoma com CRISPR-Cas9 para reduzir a expressão do gene TTR.

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