data de início: 23 de dezembro de 2021
conclusão estimada: 1 de dezembro de 2024
Ultima atualização: 25 de outubro de 2023
fase de desenvolvimento:
Fase 1 / Fase 2
tamanho / inscrição: 108
descrição do estudo: Este é um estudo multicêntrico de fase Ib/II, aberto, avaliando a segurança, tolerabilidade, eficácia e farmacodinâmica/farmacodinâmica de APG-2575 em combinação com Pd/DRd em pacientes com mieloma múltiplo recidivante/refratário (RR) ( MILÍMETROS). O estudo consiste em fases de escalonamento de dose e expansão de dose. O estudo consiste em começar com 2 braços indicados abaixo, ambos os braços são independentes.
Braço A: APG-2575 será administrado em combinação com Pd para determinar o MTD e /RP2D de APG-2575 em indivíduos com R/R MM.
O desenho 3+3 será utilizado na fase de escalonamento de dose de APG-2575 em combinação com Pd. A dose alvo inicial de APG-2575 é de 400 mg (nível de dose; DL1) e será escalonada em coortes subsequentes para 600 mg (DL2), 800 mg (DL3) de acordo. A redução da dose para 200 mg (DL-1) é aceitável se o APG-2575 na dose de 400 mg não puder ser tolerado. Este desenho baseado em regras prossegue com coortes de três pacientes. Se nenhum dos três pacientes inscritos no DL1 apresentar DLT, outros três pacientes serão tratados no DL2 e assim por diante. No entanto, se um paciente apresentar um DLT, mais três pacientes serão tratados com o mesmo nível de dose. O aumento da dose continua até que pelo menos dois pacientes entre uma coorte de três a seis pacientes experimentem DLT. O MTD é convencionalmente definido como o nível de dose mais alto no qual ≤ 33% dos pacientes experimentam DLT. O nível de dose mais alto seria considerado após uma análise abrangente dos dados de segurança no contexto de 800 mg pode ser bem tolerado, caso contrário, 800 mg (DL3) deve ser considerado como MTD (Braço A). RP2D (Braço A) será determinado com base na eficácia e perfil de segurança de APG-2575 em combinação com Pd.
Os pacientes receberão APG-2575 na dose alvo uma vez ao dia por 28 dias mais pomalidomida (4 mg) nos Dias 1 a 21 e dexametasona (40 mg para pacientes ≤ 75 anos ou 20 mg para pacientes > 75 anos) nos Dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo repetido de 28 dias
desfechos primários:
- Toxicidade limitante de dose
O DLT será definido com base na taxa de eventos adversos de grau 3-5 relacionados ao medicamento ocorridos nas primeiras 6 semanas (2 ciclos) de tratamento do estudo. Estes serão avaliados via CTCAE versão 5.0
- 28 dias
critério de inclusão:
• Idades elegíveis: 18+
• Sexos elegíveis: todos
Critério de inclusão:
≥ 18 anos de idade
Pacientes MM (para Braço A e Braço B): Pacientes com MM Recidivante/Refratário de acordo com os critérios IMWG de 2016, previamente tratados com pelo menos 1, mas não mais de 4 linhas anteriores de terapia para MM. Já o MM refratário é definido como doença que progride na terapia de resgate ou evolui dentro de 60 dias do último tratamento.
Pacientes com amiloidose AL (SOMENTE para o Braço C): Pacientes com amiloidose AL ao atender:
eu. diagnóstico histoquímico baseado na detecção por microscopia polarizada de material birrefringente verde em amostras de tecido coradas com vermelho do Congo, o tipo deve ter sido confirmado inequivocamente.
ii. tem envolvimento sintomático de órgãos. Apenas púrpura e/ou síndrome do túnel do carpo não são aceitáveis.
iii. ter pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica para AL. Pacientes que não alcançam pelo menos uma RP para terapia de linha de frente em 3 meses são elegíveis.
4. Todos os pacientes com MM/AL devem ter doença mensurável de amiloidose AL, conforme definido por pelo menos UM dos seguintes:
Proteína monoclonal sérica ≥1.0 g/dl por eletroforese de proteínas
>200 mg de proteína monoclonal na urina em eletroforese de 24 horas
Concentração diferencial de FLC no soro (dFLC, diferença entre cadeia leve livre [FLC] formadora de amiloide [envolvida] e formadora de não amiloide [não envolvida]) > 5 mg/dL; OU FLC sérica de 7.5 mg/dL desde que a razão κ/λ FLC seja anormal (κ/λ <0.26 para pacientes com λ FLC monoclonal, κ/λ >1.65 para pacientes com κ FLC monoclonal).
Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) ≤ 2
Expectativa de vida ≥ 6 meses
Função hematológica adequada definida como:
ANC ≥1.0 x 10^9/L independente do suporte do fator de crescimento dentro de 7 dias após a primeira dose com o medicamento do estudo
Hemoglobina ≥8 g/dL sem transfusão ou suporte de fator de crescimento dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento em estudo
Contagem de plaquetas ≥ 50 x 10^9/L sem suporte de transfusão dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo (para pacientes com MM); ou contagem de plaquetas ≥ 100 x 10 ^ 9/L ou ≥ 50 x 10 ^ 9/L se o envolvimento da medula óssea for independente do suporte transfusional em qualquer um (para pacientes com amiloidose AL).
Função hepática e renal adequada definida como:
AST e ALT <3 x limite superior do normal (ULN)
Clearance de creatinina >30 mL/min (para pacientes com MM); ou Creatinina ≤3 mg/dL e CrCL ≥25 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (para pacientes com amiloidose AL)
Bilirrubina < 1.5 x LSN (exceto se considerado secundário à síndrome de Gilbert e principalmente bilirrubinemia indireta)
PT/INR ≤2 x ULN e PTT (ou aPTT) ≤2 x ULN
Indivíduos do sexo feminino com potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa por história: sem menstruação por ≥2 anos; ou história de histerectomia; ou história de laqueadura tubária bilateral; ou história de ooforectomia bilateral). Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo no início do estudo.
Indivíduos do sexo masculino e feminino que concordam em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes (por exemplo, preservativos, implantes, injetáveis, anticoncepcionais orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIU], abstinência sexual ou parceiro esterilizado) durante o período de terapia e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
Capacidade de preencher questionário(s) sozinho(s) ou com assistência (somente para pacientes com amiloidose AL)
critério de exclusão: Critérios:
Pacientes com MM com MM recém-diagnosticado, não tratados previamente para MM ou apenas tratados com tratamento paliativo localizado ou esteróides inferiores ao equivalente de dexametasona 40 mg por dia durante 4 dias). Pacientes com amiloidose AL com amiloidose AL não foram tratados com nenhuma terapia sistêmica, ou amiloidose AL clinicamente evidente com mieloma múltiplo, ou seja, critérios CRAB originais. A extensão da plasmacitose medular não é proibitiva.
O indivíduo recebeu terapia antineoplásica 2 semanas antes da data de início do tratamento do estudo
O sujeito já recebeu um transplante alogênico de células-tronco (independentemente do momento)
Indivíduos que planejam se submeter a um transplante de células-tronco antes da progressão da doença neste estudo, ou seja, esses indivíduos não devem ser inscritos para reduzir a carga da doença antes do transplante.
Terapia dirigida por BCL-2 dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo. (É permitida a terapia dirigida por BCL-2 mais de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo).
Apenas para braço A/C: os indivíduos apresentam evidência de intolerância à pomalidomida, que é definida como indivíduos descontinuados devido a quaisquer EAs relacionados ao tratamento anterior com pomalidomida
Apenas para o braço B: os indivíduos apresentam evidência de intolerância ao daratumumabe ou lenalidomida, que é definida como indivíduos descontinuados devido a quaisquer EAs relacionados ao tratamento anterior com daratumumabe ou lenalidomida
Pacientes com qualquer infecção sistêmica ativa não controlada, incluindo, entre outros, infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C, conhecido como positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
O indivíduo tem neuropatia periférica ≥grau 3, exceto causada por amiloidose AL
O indivíduo tem leucemia de células plasmáticas (>2.0*10^9/L de células plasmáticas circulantes por diferencial padrão) ou macroglobulinemia de Waldenström ou síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas)
Plasmaférese <35 dias antes do início do medicamento em estudo
Falha na recuperação total (ou seja, toxicidade ≤ Grau 1) dos efeitos reversíveis do tratamento anterior para amiloidose MM ou AL
Incapacidade de engolir comprimidos ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa
Doença cardiovascular atualmente ativa e clinicamente significativa, como arritmia não controlada (incluindo intervalo QT corrigido por Frederica (QTc) ≥470 mseg) ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association; ou uma história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo
Procedimento cirúrgico de grande porte ≤14 dias antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo, radioterapia ≤14 dias antes do início do tratamento do estudo, tratamento sistêmico dentro de 14 dias antes da primeira dose de APG -2575
Infecção recente que requer tratamento sistêmico que foi concluído ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
Vacinados com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após o início do APG-2575 (para segurança dos pacientes, os pacientes poderiam receber a vacinação contra COVID-19 antes ou durante o período do estudo, conforme considerado benéfico pelo HCP)
O sujeito tem qualquer malignidade concomitante ou recente ≤ 1 ano antes do registro, com exceção de: câncer de pele de células basais ou escamosas, qualquer carcinoma in situ. NOTA: Se houver história ou malignidade prévia, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico para o câncer.
Requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A
Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
Qualquer outra condição ou circunstância que, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para participação no estudo