fonte: Journal of the American College of Cardiology

ano: 2019

autores: Os dados foram coletados por meio de entrevistas semiestruturadas e entrevistas semi-estruturadas, com o objetivo de avaliar o desempenho dos participantes no processo de seleção.

Fundo:

A amiloidose da transtirretina (TTR) é uma doença subdiagnosticada causada pela desestabilização da TTR devido a mutações patogênicas ou envelhecimento. Mutações patogênicas e protetoras iluminam mecanismos de doenças e possíveis intervenções. AG10 é um estabilizador TTR oral seletivo, em desenvolvimento para a cardiomiopatia por transtirretina-amiloidose (ATTR-CM) que imita uma mutação protetora do TTR.

Objetivos:

Este estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo avaliou a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica da AG10 em pacientes com ATTR-CM com insuficiência cardíaca crônica sintomática.

Métodos:

ATTR-CM, indivíduos da classe funcional II a III da New York Heart Association (n = 49, mutantes ou do tipo selvagem) foram randomizados 1: 1: 1 para AG10 400 mg, AG10 800 mg ou placebo duas vezes ao dia por 28 dias. A segurança e a tolerabilidade foram avaliadas por critérios clínicos e laboratoriais. Os níveis plasmáticos de AG10 foram medidos. A estabilidade da TTR foi avaliada por alterações na TTR sérica e 2 ensaios ex vivo estabelecidos (exclusão da sonda fluorescente e Western blot).

Resultados:

O tratamento com AG10 foi bem tolerado, atingiu as concentrações plasmáticas desejadas e demonstrou estabilização quase completa da TTR. A estabilização de TTR foi mais completa e menos variável na dose mais alta com estabilização por exclusão de sonda fluorescente de 92 ± 10% (média ± DP) no vale e 96 ± 9% no pico (ambos p <10−12 vs. placebo). A TTR sérica média aumentou 36 ± 21% e 51 ± 38% com 400 e 800 mg, respectivamente (ambos p <0.0001 vs. placebo). A TTR sérica basal em indivíduos tratados estava abaixo do normal em 80% dos indivíduos mutantes e 33% dos indivíduos do tipo selvagem. O tratamento com AG10 restaurou a TTR sérica para a faixa normal em todos os indivíduos.

Conclusões:

O AG10 tem potencial para ser um tratamento seguro e eficaz para pacientes com ATTR-CM. Um estudo de fase 3 está em andamento. (Estudo de AG10 em Cardiomiopatia Amilóide; NCT03458130).

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